关键词：酪氨酸羟化酶缺乏症,多巴反应性肌张力障碍,精神分裂症样症状,精神疾病基因检测,全外显子测序,药物基因组学

一句话结论：基因病也可能“藏着”精神症状

对于从婴幼儿期起就有肌张力障碍的人，如果成年后出现幻听、妄想、情绪失控，不应只考虑“单纯的精神疾病”。这篇2026年的病例报告提示：罕见的神经递质合成障碍可能与精神症状并存，基因检测可以帮助明确病因、避开容易加重运动症状的药物，并为后续用药决策提供依据。

什么是酪氨酸羟化酶缺乏症（THD）？

酪氨酸羟化酶（TH）是体内合成多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素的限速酶。TH基因发生双等位基因突变时，脑内儿茶酚胺合成不足，导致THD。论文引用的资料显示，其估计患病率约为百万分之一至九。

THD的临床表现跨度很大：

• 轻型：多巴反应性肌张力障碍（DRD）。常从下肢起病，出现步态异常，症状有昼夜波动（傍晚加重、睡后改善），左旋多巴治疗通常效果显著。
• 重型：婴儿期帕金森综合征伴运动迟缓，以及进行性婴儿脑病。多在新生儿期或出生后不久起病，对左旋多巴反应较慢，耐受性也较差。

近年来，焦虑、抑郁、睡眠障碍、惊恐发作和强迫行为等非运动症状越来越受到重视，而幻觉、妄想等精神病性症状在THD中极为少见。

这篇病例报告讲了什么？

病例来自浙江省湖州市第三人民医院精神科。患者为28岁女性，主要经过如下：

• 1岁时出现步态异常，6岁出现右下肢起病的肌张力障碍，伴吞咽困难、姿势异常和面部不自主运动。
• 15岁开始服用左旋多巴（125 mg，每日3次），肌张力障碍明显改善。
• 20岁起出现持续性幻听（以批评、贬低性声音为主）和被爱妄想；23岁首次到精神科就诊。
• 低剂量利培酮无效且使肌张力障碍加重；换用阿立哌唑后症状明显好转，之后因依从性差而复发。
• 她曾自行停用左旋多巴约1个月，精神症状没有缓解，肌张力障碍却明显加重，随后恢复用药。
• 27岁时全外显子测序确诊：TH基因复合杂合突变（c.694C>T与c.739G>A）。

住院期间怎么治疗？

住院时患者每天出现约20至30次幻听，同时有被爱妄想和被害妄想。医生在继续左旋多巴的基础上，采用多模式方案：

结果：住院第51至60天，幻听基本消失，被害妄想不再，被爱妄想明显减轻，情绪趋于稳定；住院期间未观察到镇静、体重增加或锥体外系症状，出院1个月随访时精神症状继续缓解、运动功能稳定。

为什么这类患者的用药这么难？

核心矛盾在于两类药物的作用方向相反：左旋多巴是多巴胺前体，用来补充不足的多巴胺、控制肌张力障碍；而多数抗精神病药顺利获得阻断D2受体起效，可能加重肌张力障碍、强直和运动迟缓。反过来，多巴胺能治疗本身在帕金森病中约有10%至15%的患者会诱发精神症状。

本例中，精神症状出现前左旋多巴并未加量，停药一个月后症状仍然存在，作者因此认为这更可能与共病的精神障碍或潜在的多巴胺能功能异常有关，而不是急性药物不良反应，但也不能完全排除长期多巴胺能治疗的调节作用。

作者还提出一个值得关注的假说：THD的神经化学特征是“多巴胺和去甲肾上腺素低、5-羟色胺相对保留”，精神症状可能源于多种神经递质系统的失衡，而不只是多巴胺不足。

这个病例能说明什么，不能说明什么？

能提示的：（1）有早发运动障碍的患者出现精神症状时，要警惕共病；（2）需要抗精神病治疗时，低D2亲和力药物或D2部分激动剂可作为个体化方案的考虑方向；（3）rTMS可作为难治性幻听的辅助手段之一。

不能下结论的：这是单个病例；未使用PANSS、BPRS等标准化量表，也没有运动量表评估；随访仅1个月；rTMS与喹硫平加量同时进行，rTMS的独立疗效无法判断；也没有做脑脊液神经递质代谢物检测。作者明确指出，本例经验不应外推到所有THD患者。

精神疾病相关基因检测能做什么？

精神疾病的发生往往是遗传、神经发育和环境因素共同作用的结果。基因检测并不能替代临床诊断，但在以下几类场景中有实际价值：

• 症状不典型、起病早，或同时合并运动障碍、癫痫、发育迟缓、智力障碍，怀疑存在单基因病；
• 家族中有多人患病，需要判断遗传方式和再发风险；
• 已知多种药物疗效不佳或不良反应明显，希望参考药物代谢相关基因信息。

金年会基因精神疾病常见检测项目

以本病例为例：复合杂合突变要求两个变异分别来自父母，顺利获得家系验证可以确认其“反式”排列，这是隐性遗传病确诊的重要环节。药物基因组学结果则可以为阿立哌唑、利培酮等经CYP2D6代谢的药物提供参考，但它只反映药物代谢的个体差异，不能预测某种药物是否会加重运动症状。

怎么采样？需要注意什么？

• 外周血：最常用，通常采集EDTA抗凝管2至3 mL（儿童可按要求减量），DNA产量和质量稳定。
• 唾液或口腔拭子：无创，适合儿童或抽血困难者，采集前需按说明禁食禁水一段时间，避免污染。
• 干血片：适用于部分筛查类项目，采集量少、便于邮寄。

注意事项：采样管需准确标注姓名和编号；不要冷冻全血；常温或冷藏运输并尽快送检；近期做过异体骨髓移植或输血的人，应在送检前告知，以免影响结果判读；检测前应签署知情同意书。具体采样量与运输要求，以检测组织提供的送检说明为准。

用到哪些技术手段？

1. DNA提取与质控：从血液或唾液中提取基因组DNA，检测浓度、纯度和完整性。
2. 文库构建与目标区域富集：顺利获得杂交捕获或多重PCR富集外显子或目标基因。
3. 高通量测序（NGS）：在二代测序平台上并行读取数以亿计的DNA短片段。
4. 生物信息学分析：序列比对、变异检出，并结合人群频率数据库、致病性数据库和预测软件进行注释与过滤。
5. 变异分级与解读：参照ACMG/AMP指南，将变异分为致病、可能致病、意义未明、可能良性和良性五级，并结合患者表型判断。
6. 验证：对关键变异采用Sanger测序验证；对疑似缺失或重复可用MLPA、qPCR等方法确认。
7. 遗传咨询：由专业人员向患者和家属说明结果含义、遗传风险及后续建议。

常见问题

问：有精神症状就需要做基因检测吗？
答：不是。多数精神疾病没有单一致病基因。若同时存在早发运动障碍、癫痫、智力障碍或发育迟缓，或有明确家族聚集，才更值得考虑。

问：基因检测阴性，是不是就排除了遗传因素？
答：不能。检测技术有覆盖范围限制，部分变异类型（如深部内含子变异、复杂重排）可能漏检，许多精神疾病的遗传基础也尚未完全阐明。

问：检测结果能直接决定吃什么药吗？
答：不能。基因结果是参考信息，用药方案必须由精神科或神经科医生结合病情、合并用药和监测结果综合制定，请勿自行调药或停药。该病例中患者自行停用左旋多巴导致肌张力障碍明显加重，就是一个提醒。

问：rTMS适合所有幻听患者吗？
答：不能一概而论。该病例中rTMS与药物加量同时进行，其独立疗效无法确定。是否使用应由专科医生评估后决定。

参考文献

Shen Y, Chen H-Z, Lv L, Fang L-l. Psychotic symptoms in tyrosine hydroxylase deficiency-associated dopa-responsive dystonia treated with antipsychotics and rTMS: a case report. Front Psychiatry. 2026;17:1920048. doi:10.3389/fpsyt.2026.1920048

Bondarenko MS, et al. Consensus guideline for the diagnosis and treatment of tyrosine hydroxylase (TH) deficiency. J Inherit Metab Dis. 2025;48:e70106. doi:10.1002/jimd.70106